Il accompagne très tôt des sommités de la Nouvelle-Orléans, comme le professeur Longhair et Amos Milburn. Au milieu des années 1940, il a rejoint le groupe du trompettiste Dave Bartholomew. Ensemble ils coécrivent le premier tube de Domino, The Fat Man. Soudain, le son enregistré à la Nouvelle-Orléans devient populaire à l’échelle nationale, puis mondiale.
Dans une interview publiée dans les années 1970, Fats Domino a déclaré : « J’avais 17 ans quand j’ai fait mon premier album en 1949. Je n’avais jamais pensé à être professionnel …»

Symboles

Domino est devenu une star mondiale mais est resté fidèle à sa ville natale, où son destin était initialement inconnu après le passage de l’ouragan Katrina en août 2005. Il s’est avéré que lui et sa famille ont été sauvés par bateau de chez lui, où il a perdu trois pianos, des dizaines de disques d’or ainsi que d’autres souvenirs.

En mai 2007, de retour sur la scène du Tipitina à la Nouvelle-Orléans, les fans ont applaudi – et certains ont pleuré – alors que Domino joua ‘I’m Walkin’,  » Is not It Shame  »,  » Shake, Rattle and Roll  »,  » Blueberry Hill  » et d’autres tubes du passé glorieux. Cette performance a été un moment fort des années difficiles.

Après avoir perdu leur maison et presque tous leurs biens dans les inondations, sa femme de plus de 50 ans, Rosemary, est décédée en avril 2008. Domino déménagea dans la banlieue de Harvey à la Nouvelle-Orléans, après la tempête.

« Les Fats incarnent tout ce qui symbolise la Nouvelle-Orléans : Il est chaleureux, amusant, spirituel, créatif et humble », a déclaré son vieil ami, David Lind, dans une interview réalisée en 2008.